禮邦醫(yī)藥（江蘇）股份有限公司（"禮邦醫(yī)藥"或"公司"），一家專注于開發(fā)治療腎臟疾病及相關(guān)慢性病創(chuàng)新藥物的綜合性生物制藥公司，今日宣布其新型口服含鐵磷結(jié)合劑AP301的全球III期關(guān)鍵性多區(qū)域臨床試驗(yàn)（RESPOND-2，試驗(yàn)編號AP301-HP-03）已完成全部患者入組。該試驗(yàn)在美國和中國同步開展，由美國U.S.RenalCare的GeoffreyA.Block醫(yī)生牽頭，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科主任丁小強(qiáng)教授擔(dān)任中國主要研究者，共計(jì)入組282名慢性腎臟病（"CKD"）維持性透析伴高磷血癥患者，其中美國入組138名、中國入組144名。

　　作為一款以纖維-鐵為基礎(chǔ)的新一代口服磷結(jié)合劑，AP301設(shè)計(jì)定位為具有較強(qiáng)的磷酸鹽結(jié)合力、良好胃腸耐受性、極低鐵過載風(fēng)險(xiǎn)，且無需在吞服前咀嚼，預(yù)期可提高患者治療依從性，有效控制高磷血癥。

　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　RESPOND-2是一項(xiàng)在美國和中國開展的雙盲、隨機(jī)、多區(qū)域III期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃入組264名12歲及以上CKD維持性透析伴高磷血癥患者，實(shí)際入組282名。研究包含三個(gè)治療階段：8周雙盲劑量滴定期（AP301對比AP301無效低劑量，2:1隨機(jī)）、24周開放標(biāo)簽治療期以及3周雙盲隨機(jī)撤藥期（AP301維持劑量對比AP301無效低劑量，1:1再隨機(jī)）。主要終點(diǎn)為滴定期結(jié)束時(shí)血清磷水平相對基線的變化（AP301組對比AP301無效低劑量組）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為開放標(biāo)簽治療期結(jié)束至隨機(jī)撤藥期結(jié)束期間的血清磷水平變化（AP301維持劑量組對比AP301無效低劑量組）。

　　基于AP301已有的臨床研究數(shù)據(jù)，公司已與FDA達(dá)成一致，該項(xiàng)全球III期關(guān)鍵性多區(qū)域臨床試驗(yàn)將作為支持AP301在美國注冊上市的單一關(guān)鍵性研究。

　　未被滿足的臨床需求

　　高磷血癥是CKD患者最常見的并發(fā)癥之一，影響約95%的透析依賴性CKD患者及約15%的非透析CKD患者。根據(jù)KDIGO（改善全球腎臟病預(yù)后組織）指南，血清磷酸鹽濃度超過4.5mg/dL（1.45mmol/L）即定義為高磷血癥，透析患者的血清磷目標(biāo)范圍為3.5–5.5mg/dL（1.13–1.78mmol/L）[1]。血磷水平長期過高是CKD礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）的核心驅(qū)動因素，可導(dǎo)致血管鈣化、甲狀旁腺功能亢進(jìn)及腎性骨病等多種嚴(yán)重并發(fā)癥，是透析患者心血管事件和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。

　　對于CKD透析患者，即使規(guī)律透析也無法充分清除體內(nèi)蓄積的磷酸鹽，而飲食限磷作用有限，口服磷結(jié)合劑是目前治療高磷血癥的主要方法。然而，現(xiàn)有磷結(jié)合劑普遍存在胃腸道副作用明顯、藥片負(fù)擔(dān)高、部分藥物存在系統(tǒng)性吸收等問題，導(dǎo)致患者依從性差、治療持續(xù)時(shí)間不足。根據(jù)透析結(jié)局與實(shí)踐模式研究（DOPPS）數(shù)據(jù)，中國約76%、美國約52%、日本約39%的透析患者血磷控制未達(dá)標(biāo)[3]；來自中國透析鈣化研究（CDCS）的數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，我國透析患者在3.5–5.5mg/dL范圍內(nèi)的血磷達(dá)標(biāo)率僅為40.1%[4]。

　　已完成的AP301中國關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

　　AP301在已完成的中國關(guān)鍵III期臨床研究（RESPOND-1，試驗(yàn)編號AP301-HP-02）中展現(xiàn)出穩(wěn)健且具有臨床意義的療效[5]。該研究由北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科主任左力教授擔(dān)任牽頭研究者，在中國50家研究中心共隨機(jī)入組474名參與者。

　　治療至第12周，AP301在降低血清磷水平方面非劣于臨床廣泛使用的磷結(jié)合劑碳酸司維拉姆（兩組自基線降幅分別為-0.72mmol/L[-2.22mg/dL]vs.-0.70mmol/L[-2.17mg/dL]），組間差異的95%置信區(qū)間（CI）上限為0.06mmol/L（0.20mg/dL），低于預(yù)設(shè)非劣界值0.19mmol/L（0.59mg/dL），即AP301的降磷效果達(dá)到了與碳酸司維拉姆比較的研究預(yù)設(shè)非劣效標(biāo)準(zhǔn)；在第27周，接受維持劑量AP301的受試者與無效低劑量組相比，兩組差異為-0.58mmol/L（-1.8mg/dL），實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床意義上更優(yōu)的血磷控制（P<0.001）。在第52周治療結(jié)束時(shí)，AP301血清磷水平較基線下降均值大于碳酸司維拉姆組（-0.76mmol/Lvs.-0.72mmol/L），血清磷達(dá)標(biāo)率高于碳酸司維拉姆組（66.7%vs.58.6%），且日服用劑量更低（AP3016.52g/天，碳酸司維拉姆7.56g/天）。AP301展現(xiàn)了穩(wěn)健且持久的降磷效果，表明其能帶來長期治療獲益。

　　總體而言，AP301安全且耐受性良好。最常見的不良事件是糞便變色和腹瀉；腹瀉通常發(fā)生在治療的前2至4周內(nèi)，嚴(yán)重程度多為輕度，無需調(diào)整治療方案即可緩解，且很少導(dǎo)致治療終止（0.6%）。AP301在長達(dá)52周的III期治療中未發(fā)現(xiàn)與鐵累積相關(guān)的安全性問題。

　　基于該中國關(guān)鍵臨床的結(jié)果和其他已獲得臨床數(shù)據(jù)，禮邦醫(yī)藥和NMPA已達(dá)成一致，將于近期遞交AP301在中國的上市申請。

　　田勁醫(yī)生，禮邦醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席醫(yī)學(xué)官表示："AP301全球III期關(guān)鍵性多區(qū)域臨床試驗(yàn)按計(jì)劃完成全部患者入組，體現(xiàn)了禮邦醫(yī)藥在全球范圍內(nèi)推進(jìn)高質(zhì)量臨床開發(fā)的執(zhí)行能力，是AP301全球注冊開發(fā)進(jìn)程中的重要里程碑。"

　　參考文獻(xiàn)

　　[1] KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2017;7(1):1-59.

　　[2] Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2208-2218.

　　[3] Tentori F, Blayney MJ, Albert JM, et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.

　　[4] Liu Z-H, Yu X-Q, Yang J-W, et al. Prevalence and risk factors for vascular calcification in Chinese patients receiving dialysis: baseline results from a prospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2018;34(8):1491-1500. doi:10.1080/03007995.2018.1467886.

　　[5] Zuo L, et al. 52-Week Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of a Novel Iron-Based Phosphate Binder AP301 in Patients on Dialysis with Hyperphosphatemia. J Am Soc Nephrol. 2025;36(Abstract Suppl):TH-PO1200. Presented at ASN Kidney Week 2025, Houston, TX, November 6, 2025.

　　關(guān)于高磷血癥

　　高磷血癥是慢性腎臟病患者的重要并發(fā)癥之一。血磷水平長期過高可導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病、血管鈣化等多種并發(fā)癥，是增加患者心血管事件和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？刂蒲姿竭_(dá)標(biāo)可有效改善慢性腎臟病患者的預(yù)后。對于慢性腎臟病接受透析治療的高磷血癥患者，即使規(guī)律透析也無法清除每日攝入磷酸鹽在體內(nèi)的蓄積量。由于飲食限磷的作用有限、且會影響患者的營養(yǎng)狀況，口服磷結(jié)合劑是目前治療高磷血癥的主要方法，但超過一半的患者血磷控制不佳，其中一個(gè)主要原因是現(xiàn)有磷結(jié)合劑的胃腸道副作用明顯且服用藥片數(shù)量過多，導(dǎo)致患者治療依從性差。根據(jù)灼識咨詢2023年《全球及中國高磷血癥藥物行業(yè)藍(lán)皮書》，中國在透患者血磷水平不達(dá)標(biāo)率顯著高于其他國家及地區(qū)，磷結(jié)合劑使用比例以及磷結(jié)合劑使用患者的用藥時(shí)長方面均仍有較高提升空間。據(jù)CIC，隨著新一代降磷產(chǎn)品的上市，預(yù)計(jì)2035年中國降磷藥物市場規(guī)模將達(dá)到超百億元人民幣規(guī)模、全球市場規(guī)模預(yù)期達(dá)到60億美元。

　　關(guān)于禮邦醫(yī)藥

　　2018年初，禮邦醫(yī)藥創(chuàng)建于中國上海。作為一家生物制藥公司，禮邦主要致力于腎臟病及其相關(guān)慢性疾病創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)，開發(fā)，生產(chǎn)和商業(yè)化，為全球慢性腎臟病及相關(guān)疾病患者提供更佳臨床治療方案。禮邦醫(yī)藥已經(jīng)建立起了豐富且均衡的腎臟病新藥產(chǎn)品管線，包括七個(gè)在研藥物及一個(gè)已上市產(chǎn)品（美信羅?）。公司產(chǎn)品管線包括針對慢性腎?。–KD）及其并發(fā)癥，如高磷血癥，腎性貧血、IgA腎病、糖尿病腎病、局灶階段性腎小球硬化（FSGS）、常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）等的產(chǎn)品。禮邦醫(yī)藥已在揚(yáng)州建成并啟用藥物生產(chǎn)基地，以支持禮邦管線產(chǎn)品包括AP301未來的商業(yè)化。同時(shí)，禮邦亦搭建了腎科?？其N售團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)相關(guān)產(chǎn)品的中國商業(yè)化推廣。

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